提到GPCR（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs— —G蛋白偶联受体），相信广大从事生物医药相关工作的各位同仁们应该都不陌生。“1936-2012 年间十次诺贝尔奖”、“超过 40% 份额的药物靶点”、“相对应药物在 2011-2015 年间销售额约 8900 亿美元”、“每年数以千记的文章发表”、“一半以上的受体等待开发”……等等这些标签无不说明了 GPCR 的地位和重要性，是生物医药领域的绝对王旗！

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GPCR 在药物研究中的地位和受重视程度随着时间的推移始终维持在高位。随着研究的深入，全球各个实验室从不同的阶段和不同的角度一步步揭开 GPCR 的神秘面纱。

例如，越来越多的研究单位和公司以GPCR 为靶点进行抗体药物开发。目前认为，可以成为药物靶点的 GPCR 蛋白约为 370 个，分布于 Rhodopsin 受体家族、Secretin 受体家族、Adhesion 受体家族、Glutamate 受体家族和Frizzled/TAS2 受体家族中的 the frizzled and smoothenedreceptors 亚类。针对GPCR 类的靶点，抗体药物所起到作用主要是阻断或激活胞外信号对靶点的激活，调控由靶点介导的胞内信号传导；或者阻断病毒利用靶点侵入细胞（例如 HIV）。这些 GPCR 主要与癌症、炎症、感染、代谢疾病等相关。

又或者，许多实验室开展了基于GPCR 的变构调节剂的研究。G 蛋白偶联受体根据其结构特点主要包括 A、B 和 C 三个家族。在 A 和 C 家族的 G 蛋白偶联受体中也有许多正性别构调节剂被相继报道，涉及于 A 家族的毒蕈碱型乙酰胆碱受体 (muscarinic acetylcholinereceptor, mAchR)、腺苷受体 (adenosine receptor, AR)、松弛素 3 受体 (relaxin-3 receptor, RXFP3)、大麻素受体 1 (cannabinoid receptor type 1, CB1 receptor)、甘丙肽受体 2 (galanin receptor type 2, GalR2)、黄体生成素受体(luteinizing hormone receptor, LHR)、多巴胺受体 (dopaminereceptor) 和 2c 型5-羟色胺受体 (5- hydroxytryptamine-2c receptor, 5-HT2c receptor) 等。以及 C 家族的代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamatereceptor, mGluR) 各亚型、B 型 γ-氨基丁酸受体 (γ-aminobutyric acid receptor type b, GABAb receptor)、钙敏感型受体 (calcium sensing receptor, CaSR）和甜味受体 T1R2(taste receptor, type1, member2) 等。在 B 家族中尚未发现活性良好的正性变构调节剂。在已上市的正性变构调节剂中，最为成功的当属地西泮（商品名：安定）。地西泮是 GABA-a 受体的正性变构调节剂，通过增强γ-氨基丁酸的作用产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和松弛肌肉效应。

在我国，华中科技大学生命科学与技术学院分子生物物理教育部重点实验室的刘剑峰教授是 GPCR 这个领域里的专家，他的团队基于GPCR开展多方面的研究，其中在变构调节剂的研究方面已经结出累累硕果。

刘剑峰 教授

现任华中科技大学生命科学与技术学院副院长，教育部分子生物物理重点实验室常务副主任。教育部“长江学者奖励计划”特聘教授。

曾获得国家颁布的多项荣誉以及法国政府颁发的“法国棕榈骑士教育勋章”。目前是Facultyof 1000神经和精神药理学领域专家和Biophysics Reports编委。先后在Cell、Cell Metabolism、Nature Chemical Biology、NatureCommunications、等十几种领域权威杂志中发表 SCI 论文 58 篇，引用次数 1000 余次。

刘教授的团队从 G蛋白偶联受体（GPCR）结构与功能相关性以及细胞信号转导通路研究出发，深入研究重要神经递质GPCR在神经和精神疾病中的作用机制；同时对衰老及长寿的分子机制和癌症发生发展过程中的细胞信号转导通路癌症发生发展过程中的细胞信号转导通路也有相当的研究成果。甚至成功开发出细胞水平的功能检测的新方法和新技术：

Chun L, Gong J,  Yuan F,  Zhang B, Liu H, Zheng T,  Yu T,  *Xu, XZ, *Liu J. (2015) Metabotropic GABAsignalling modulates longevity in C. elegans. Nature Communications., 6:8828. 

#Xue L, #Rovira X, Scholler P, Zhao H, *Liu J, *Pin JP,Rondard P. (2015) Major ligand-induced rearrangement of the heptahelical domaininterface in a G protein-coupled receptor dimer. Nature Chemical Biology.,11(2):134-40. 

 Zhang B, Ronan EA, Xiao R, *Liu J, *Xu XZ. (2015)Environmental temperature differentially modulates C. elegans longevity througha thermosensitive channel. Cell Reports., 11(9):1414-24.

#Zhang Z, #Zhang W, #,*Huang S, Sun Q, Wang Y, Hu Y, SunN, Zhang Y, Jiang Z, Minato N, Pin JP, *Su L, *Liu J. (2015) GABAB receptorpromotes its own surface expression by recruiting a Rap1-dependent signalingcascade. J Cell Sci., 128(12):2302-13.

 #Zhang W, #,*Xu C, #Tu H, Wang Y, Sun Q, Hu P, HuY, Rondard P, *Liu J. (2015) GABAB receptor upregulates fragile X mentalretardation protein expression in neurons. Scientific Reports., 5:10468.

#Wan M, #Zhang W, Tian Y, Xu C, Xu T, *Liu J, *Zhang R.(2015) Unraveling a molecular determinant for clathrin-independentinternalization of the M2 muscarinic acetylcholine receptor. ScientificReports., 5:11408.

Xiao R, Chun L, Ronan EA, Friedman DI, Liu J, *Xu XZS.(2015) RNAi interrogation of diet modulation of development, metabolism,behavior, and aging in C. elegans. Cell Reports., 11(7):1123-33.

Xiao R, Liu J, *Xu XZS. (2015) Thermosensation andlongevity. J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav Physiol.,201(9):857-67.

Duan B, Zheng X, Xia Z, Fan X, Guo L, Liu J, Wang Y, YeQ, *Zhang L. (2015) Highly biocompatible nanofibrous microspheresself-assembled from chitin in NaOH/urea aqueous solution as cell carriers.Angew Chem Int Ed Engl., 54(17):5152-6.

#Xu F, #Zhao H, Feng X, Chen L, Chen D, Zhang Y, *Nan F,*Liu J, *Liu BF. (2014) Single-Cell Chemical Proteomics with an Activity-BasedProbe: Identification of Low-Copy Membrane Proteins on Primary Neurons. AngewChem Int Ed Engl., 53(26):6730-3. 

Huang S, Cao J, Jiang M, Labesse G, *Liu J, *Pin JP,*Rondard P. Interdomain movements in metabotropic glutamate receptoractivation. Proc Natl Acad Sci., 2011,108(37):15480-5.

Tu H, Xu C, Zhang W, Liu Q, Rondard P, Pin JP, and *LiuJ. GABAB receptor activation protects neurons from apoptosis via IGF-I receptortransactivation. J. Neurosci., 2010,30(2):749-59.

”

好的研究方向和思路当然需要合适的科研工具来实现，刘教授的实验室中有一台 GPCR 研究领域的神器——

FLIPRTETRA系统

台由 MolecularDevices 生产的高通量实时荧光成像系统，自从落户刘教授的实验室，便为团队的研究带来了极大的便利。

由于 GPCR 与配体结合后信号变化过程非常迅速的特点，这就决定了检测仪器必须可以实现化合物添加等溶液处理体系与信号检测体系可以同步运行，准确、可靠地真实反应出信号的动力学变化过程。FLIPR 从 1996 年第一代产品上市以来，一直伴随着 GPCR 研究而不断推陈出新，迄今已历经五代的技术革新。

目前最新一代的 FLIPRTETRA 系统具有实时加样，同步检测的特点，可以快速捕捉钙流和膜电位变化等信号，结合精确的加样控制模块和灵敏的光学检测模块，是GPCR、离子通道等化学药/天然药物的开发和高通量筛选的好帮手。

Molecular Devices 期待 FLIPRTETRA 能够为刘教授的研究带来更大的助力，同时祝愿团队能够在 GPCR 领域有更重大的科研进展和成果！